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細胞穿膜肽的作用以及合成-多肽定制-多肽合成公司-正肽生化科技(南京)有限公司
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細胞穿膜肽的作用以及合成

      穿透細胞膜進入細胞內是許多作用靶點在細胞內的生物大分子發揮作用的先決條件，然而生物膜的生物屏障作用阻止了許多高分子物質進入細胞內，從而很大程度地限制了這些物質在治療領域的應用。因此，如何引導這些物質穿透細胞膜是一個迫切需要解決的問題，目前介導生物大分子穿透細胞膜的方法主要包括細胞穿透肽（cell penetrating peptides，CPPs）、脂質體、腺病毒、納米顆粒、影細胞等，而CPPs是一類以非受體依賴方式，非經典內吞方式直接穿過細胞膜進入細胞的多肽，它們的長度一般不超過30個氨基酸且富含堿性氨基酸，氨基酸序列通常帶正電荷。
      1型人免疫缺陷病毒轉錄激活因子TAT（human immunodeficiency virus-1 transcription activator， HIV-1 TAT）是第一個被發現的細胞穿透肽，它憑借一種無毒的、高效的方式進入細胞。
      細胞穿透肽（cell penetrating peptides，CPPs）的一個重要特點是可以攜帶多種不同大小和性質的生物活性物質進入細胞，包括小分子化合物、染料、多肽、多肽核酸（peptide nucleo acid, PNA）、蛋白質、質粒DNA、siRNA、200nm的脂質體、噬菌體顆粒和超順磁性粒子等，這一性質為其成為靶向藥物的良好載體提供了可能。
      CPPs作為載體的優勢在于低毒性和無細胞類型的限制，盡管CPPs可輸送不同類型的物質進入細胞，但其實際應用多集中于寡肽、蛋白質、寡聚核苷（oligonucleotides，ONs)或類似物的細胞轉運。

跨膜機理
不同的細胞穿透肽（CPP）跨膜機制不同，一個細胞穿透肽（CPP）的具體機制有賴于幾個參數，如分子大小（攜帶物質）、溫度、細胞類型和細胞內外的穩定性等。細胞穿透肽（CPP）進入細胞的具體機制目前還不清楚，比較流行的推測包括以下三種：
A: 倒置膠粒模型（inverted micelle model），CPPs通過細胞膜上磷脂分子的移動形成倒置膠粒結構，而進入胞漿。
B: 直接穿透，即孔隙結構模型 (pore formation model)，CPPs在細胞膜上組成跨膜的孔隙結構而進入胞漿 。
C: 內吞方式進行細胞攝取。
來源: Cell-penetrating peptides and their therapeutic applications, Victoria Sebbage, BioscienceHorizons, Volume 2, Number 1, March 2009.




 
CPPS序列
名稱 來源 序列
Tat family    
Tat (48-60) HIV-1 protein GRKKRRQRRRPPQQ
Oligoarginine Tat derivative Rn
Penetralia family    
p-Antp Antermapedia homeodomain RQIKIWFQNRRMKWKK
plsl Igl-1 homeodomain RVIRVWFQNKRCKDKK
Chimeric CPPs    
Transportan Galanin-mastoparan GWTLNSAGYLLGKINLKALAALAKKIL
MPG peptides    
P-beta gp41-SV40 GALFLGFLGAAGSTMGAWSQPKKKRKV
P-alpha gp41-SV40 GALFLAFLAAALSLMGLWSQPKKKRRV
Pep-1 Trp-rich motif-SV40 KETWWETWWTEWSQPKKKRRV
 
細胞穿透肽 HIV TAT
      細胞穿透肽（如HIV TAT）可以以直接穿透和內吞兩種方式進入細胞。HIV TAT或者簡單的多聚精氨酸可被設計作為有效的藥物載體，但CPP（如HIV TAT）是如何實現胞膜轉運，目前仍不清楚。
簡單的HIV TAT是如何促進象直接穿透和內吞作用的入胞機制的呢？來自Gerard Wong實驗室的研究人員研究了在不同的條件下，HIV TAT是如何與細胞質膜、細胞骨架、特異的胞膜受體相互作用，從而誘導了多重轉運途徑。



      有趣的是，TAT在不同條件下可與同一序列發生多種不同的反應，因而與胞膜、細胞骨架、特異受體相互作用可產生多種轉運途徑。
      CPP的跨膜機制與多肽序列存在很敏感的關系，如果在一個純親水性的CPP中增加一個疏水殘基，就能徹底地改變其轉運機制，例如，最簡單的CPP原型-多聚精氨基（polyR），可以誘導細胞膜上形成跨膜的孔隙結構。疏水氨基酸通過插入胞膜來形成正曲率，精氨酸可同時形成正曲率和負曲率，賴氨酸只能沿一個方向形成負曲率，這就意味著在精氨酸與賴氨酸/疏水物之間存在補償關系。
      如果疏水性有助于形成負高斯曲率（Gaussian curvature），那為什么TAT肽中的疏水含量相對較低呢？其原因是CPPs都是利用盡可能少的疏水基去形成saddle-splay curvature。序列上的差異很可能只會在膜上誘導短暫的類似孔隙的跨膜結構，從而形成對CPP來說更短的孔隙壽命。由于CPP的氨基酸組成不同，TAT肽在有或無受體情況下都可以介導細胞內吞作用。





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